Resumo.  O câncer de pulmão é a primeira causa de morte por câncer no Brasil e nos EUA. Do ponto de vista anátomo-patológico e clínico, a doença é dividida em dois tipos (pequenas células e não-pequenas células, sendo este último dividido em adenocarcinoma, carcinoma epidermóide, carcinoma de grandes células e outros). O tipo não-pequenas células é inoperável ou metastático à apresentação em cerca de 80% dos casos. Entre os 20% de pacientes inicialmente tratados com cirurgia, aproximadamente 80% apresentarão recidivas, em geral sistêmicas. Portanto, a quimioterapia para doença avançada pode ser usada na grande maioria dos pacientes, desde que não haja contra-indicações. Desde 1995, considera-se o tratamento combinado contendo uma platina como standard na primeira linha, já que o mesmo causa uma redução relativa de 27% na mortalidade e também melhora a qualidade de vida. Ao longo dos últimos anos, todos os regimes que incluem as novas drogas (paclitaxel, vinorelbina, docetaxel, gemcitabina e irinotecano) foram amplamente avaliados, mas não parece existir um regime superior, em termos de prolongamento da sobrevida. A maior esperança atual está nas novas drogas antineoplásicas, tais como os inibidores de tirosina-quinase. O câncer de pulmão de pequenas células é dividido em dois estágios: doença limitada, que corresponde a cerca de um terço dos casos e se caracteriza pela existência de lesões tumorais confinadas a um hemitórax, e doença extensa, que ocorre em cerca de dois terços dos casos e se caracteriza pela presença de uma ou mais lesões que ultrapassam os limites de um hemitórax. A doença limitada é tratada com radioterapia e quimioterapia, com intuito curativo (embora apenas 10% a 25% dos pacientes sobrevivam mais que cinco anos). Os pacientes com doença extensa são tratados com quimioterapia paliativa.

Atualmente, o câncer de pulmão (não-pequenas células e pequenas células) é a neoplasia mais freqüente e também aquela com maior mortalidade no mundo, sendo também a primeira causa de morte por câncer no Brasil e nos EUA. Sua incidência vem aumentando desde o início do século XX, em virtude principalmente do aumento da freqüência do tabagismo. A incidência nas mulheres, que começaram a fumar mais tarde, se aproxima rapidamente da dos homens. Nos EUA e Inglaterra, países em que o tabagismo começou a diminuir há algumas décadas, a mortalidade por câncer de pulmão começou a declinar nos anos 90. Por outro lado, a mortalidade no Brasil continua aumentando, conforme ilustram os dados do INCA.

O fumo aumenta em cerca de 15 vezes a chance de alguém desenvolver câncer de pulmão, havendo uma relação direta e proporcional entre a incidência e o número de cigarros (ou outras formas de tabaco) e a duração do hábito. Cerca de 85% dos pacientes com câncer de pulmão são ou foram fumantes. A interrupção do hábito abaixa gradualmente o risco de desenvolver a doença; no entanto, muitos anos são necessários para normalizar este risco. Entre os tipos histológicos, o carcinoma de pequenas células e o epidermóide são aqueles com maior associação com fumo, enquanto o adenocarcinoma é o de menor associação.

Além do fumo, outros fatores estão implicados na etiologia do câncer de pulmão. Os mais importantes são exposição profissional ou domiciliar a asbesto, exposição ambiental ou profissional ao radônio e doenças inflamatórias pulmonares (p.ex. a tuberculose). Não há evidência de síndromes genéticas causando câncer de pulmão. Pacientes que tiveram um câncer de pulmão ou de outra porção das vias aerodigestivas (p.ex. cabeça e pescoço ou esôfago) têm risco de desenvolver um segundo tumor primário pulmonar.

A história natural do câncer de pulmão é caracterizada por lesões pré-neoplásicas de longa duração e difícil detecção clínica. A fase clínica da doença evolui rapidamente, sendo a maioria dos pacientes diagnosticados em fases incuráveis da doença. Aproximadamente 20% dos pacientes com câncer de pulmão apresentam o tipo histológico de pequenas células. Cerca de 30% dos casos são de carcinoma epidermóide, 40% de adenocarcinoma e 10% de carcinoma de grandes células. O carcinoma bronquíolo-alveolar é uma variante menos agressiva e menos freqüente do adenocarcinoma.

A maioria dos pacientes com câncer de pulmão é diagnosticada após a investigação de sintomas como tosse, dor torácica, hemoptise (escarro com sangue), dispnéia (falta de ar) ou sintomas decorrentes de metástases. Em cerca de 10% a 20% dos casos, o tumor é um achado de exame, por exemplo, no caso de alguém que é submetido a uma radiografia ou tomografia de tórax por outros motivos. Existe uma certa correlação entre a apresentação clínica e o tipo histológico do tumor. Assim, o adenocarcinoma é comumente localizado em áreas periféricas do pulmão, muitas vezes com derrame pleural associado e tendência a metástases. O carcinoma epidermóide é mais freqüente em localizações centrais, próximo aos brônquios maiores. O carcinoma de pequenas células também é comumente uma lesão central no tórax e está associado a extensas metástases nos linfonodos mediastinais. 

Pacientes com câncer de pulmão costumam apresentar sintomas que os levam ao médico. Apenas em alguns o tumor é descoberto num exame de rotina, como por exemplo uma radiografia ou tomografia de tórax realizada por outro motivo. Infelizmente, a presença de sintomas geralmente conota a existência de doença localmente avançada ou metastática, situações em que a chance de cura é pequena. Atualmente, não se recomenda o rastreamento ("screening") de pessoas assintomáticas, como se faz, por exemplo, para o câncer de mama, cólon e colo uterino. Sabe-se, por meio de estudos feitos nas décadas de 70 e 80, que a radiografia simples não traz benefícios no sentido de diminuir a morbidade ou a mortalidade pelo câncer de pulmão. É possível que, no futuro, a tomografia passe a ser usada em pessoas de alto risco, como os fumantes de longa data.

Como em outros tipos de tumor, o diagnóstico do câncer de pulmão é baseado no exame anátomo-patológico de um fragmento de tecido, que pode ser obtido por biópsia – durante a broncoscopia ou guiada por tomografia – ou durante uma cirurgia. Em alguns casos, principalmente nos de tumores mais centrais (próximos aos brônquios), o diagnóstico pode ser feito por exame citológico do escarro. Antes ou após a confirmação patológica da presença do tumor, é importante que se façam os exames para estadiamento. Estes exames podem variar, de acordo com a perspectiva de se operar o paciente com intuito curativo. Em geral, pacientes considerados como candidatos à cirurgia são submetidos a um número maior de exames, para que se evite ao máximo submetê-los a uma cirurgia desnecessária. Pacientes não candidatos a tratamento curativo, ou nos quais se suspeita da existência de metástases, podem ser submetidos a uma avaliação mais sucinta, focada apenas nas regiões em que há suspeita de lesões. Os exames mais utilizados no estadiamento do câncer de pulmão são a tomografia de tórax e abdome (com atenção especial para as glândulas supra-renais), a cintilografia óssea e a tomografia (ou ressonância magnética) do cérebro. Além disso, o hemograma e as provas de função hepática e renal permitem avaliar as repercussões da doença sobre o paciente e sua condição clínica geral. Os locais mais freqüentes de metástases distantes são os próprios pulmões, ossos, fígado, pleura, cérebro e glândulas supra-renais.

Os marcadores tumorais que podem estar elevados são o CEA (antígeno carcinoembriônico), o CA 125 e o CA 15-3. Um exame usado de forma quase exclusiva para estadiamento de pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células potencialmente operável é a mediastinoscopia, um procedimento invasivo que permite a realização de biópsias de linfonodos mediastinais. Este exame permite diferenciar, no caso de pacientes em estádio III, aqueles com comprometimento apenas hilar (IIIA N1), daqueles com comprometimento mediastinal do mesmo lado do tumor (IIIA N2) e daqueles com comprometimento contralateral ao tumor (IIIB). Recentemente, a tomografia por emissão de pósitrons (PET "scan") vem sendo cada vez mais utilizada no estadiamento do câncer de pulmão, principalmente o tipo não-pequenas células. Entre as limitações do PET "scan" estão a pouca disponibilidade, o alto custo, a baixa sensibilidade para lesões menores que 1 cm, a baixa confiabilidade em lesões próximas ao coração e no cérebro (locais onde há grande captação normal de glicose) e os falsos-positivos em lesões inflamatórias, como por exemplo a tuberculose. Apesar disso, o exame pode ser útil em casos selecionados.

O estadiamento do câncer de pulmão não-pequenas células segue os princípios do sistema TNM. Os fatores considerados são o tumor primário, os linfonodos regionais e as metástases distantes. Não se deve esquecer que são considerados doença metastática todos os nódulos pulmonares em lobo(s) que não aquele onde está o tumor primário. O estadiamento do câncer de pulmão de pequenas células é visto mais abaixo.

Na prática, os pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células podem ser divididos em três grupos: pacientes com doença localizada (IA a IIIA N1), doença localmente avançada (IIIA N2 e alguns IIIB) e doença avançada (IIIB e IV). Os pacientes em estágio IA a IIIA podem ser operáveis. No entanto o estádio IIIA inclui duas categorias com prognósticos distintos: os pacientes com acometimento de linfonodos mediastinais (chamados de IIIA N2) têm pior prognóstico que os pacientes com linfonodos hilares (IIIA N1). Os pacientes em estágios IIIA N2 e IIIB são, via de regra, inoperáveis. Em muitas publicações, os pacientes em estágio IIIB são agrupados juntamente com os pacientes em estágio IV, muito embora seu prognóstico seja um pouco melhor do que o destes últimos.

Doença Localizada: como regra geral, o tratamento de escolha para pacientes com doença localizada (IA a IIIA N1) é a ressecção cirúrgica, sendo o procedimento mais comum a lobectomia, ou seja, a ressecção do lobo pulmonar onde se encontra o tumor. Os linfonodos hilares e mediastinais também são removidos durante a cirurgia. Outros procedimentos cirúrgicos, menos utilizados atualmente, são a pneumectomia total e as ressecções limitadas (ou seja, menores que a lobectomia). Pacientes com doença localizada submetidos à ressecção cirúrgica podem ou não ser candidatos a tratamento adjuvante. Ainda não existe consenso quanto a este tratamento, mas a tendência atual é acreditar, com base na literatura existente, que a quimioterapia adjuvante é benéfica para pacientes em estádios IB a IIIA, e que a radioterapia adjuvante não é benéfica, com exceção dos pacientes com margens cirúrgicas positivas ou com linfonodos mediastinais positivos. Pacientes com doença localizada e sem condições cirúrgicas são geralmente tratados com radioterapia definitiva.

Doença Localmente Avançada: este, na verdade, é um grupo heterogêneo de pacientes, que pode englobar aqueles em estágio IIIA N2 clínico (aumento de linfonodos mediastinais por tomografia de tórax), IIIA N2 patológico (confirmação de metástases linfonodais apenas após a mediastinoscopia) e alguns pacientes em estágio IIIB (em geral, os chamados IIIB "secos", ou seja, sem derrame pleural). Como regra geral, pacientes com doença localmente avançada não são operados inicialmente, mas sim submetidos a tratamento neo-adjuvante ou definitivo com outras modalidades. Existe evidência, ainda não considerada definitiva, de que pacientes em estágio IIIA apresentam maior sobrevida quando tratados com quimioterapia pré-operatória. Em pacientes com doença inoperável, o tratamento definitivo mais comum é a radioterapia combinada à quimioterapia. Existem diversos estudos que demonstram o benefício desta estratégia, bem como o valor da administração concomitante, e não seqüencial, das duas modalidades. Uma estratégia mais recente para o tratamento de pacientes com doença localmente avançada é a tentativa de conseguir "downstaging" (redução no estadiamento) por meio da quimioterapia neo-adjuvante, para então submeter esses pacientes à ressecção cirúrgica.

Doença Avançada: de maneira geral, considera-se como portadores de doença avançada muitos dos pacientes em estágio IIIB e todos os pacientes com doença metastática a distância (estágio IV). Estes pacientes têm sobrevida mediana entre 8 e 12 meses, sendo o prognóstico ligeiramente melhor no grupo de pacientes sem metástases a distância. Embora os estudos realizados até a década de 90 tenham deixado dúvida sobre a eficácia da quimioterapia, uma importante meta-análise, publicada em 1995, demonstrou definitivamente que a quimioterapia baseada na cisplatina prolonga a sobrevida desses pacientes. Ao longo dos anos 90, foram introduzidos os quimioterápicos de terceira geração, que vêm lentamente melhorando o prognóstico dos pacientes. Entre essas drogas, usadas habitualmente em combinação com uma platina, estão paclitaxel, vinorelbina, docetaxel, gemcitabina e irinotecano.

Considera-se como portadores de doença avançada os pacientes em estágio IIIB e os pacientes com doença metastática a distância (estágio IV). No caso do estágio IIIB, alguns consideram como doença avançada apenas os pacientes com derrame pleural (o chamado IIIB "molhado"), acreditando que muitos dos pacientes sem derrame pleural (IIIB "secos") ainda podem ser tratados com intuito curativo. Os pacientes com doença avançada têm sobrevida mediana entre 8 e 12 meses, sendo o prognóstico ligeiramente melhor no grupo de pacientes em estágio IIIB do que no estágio IV.

Embora os estudos realizados até a década de 90 tenham deixado dúvida sobre a eficácia da quimioterapia em reduzir a mortalidade por câncer de pulmão não-pequenas células avançado, uma importante meta-análise, publicada em 1995, demonstrou definitivamente que a quimioterapia baseada na cisplatina prolonga a sobrevida desses pacientes. De acordo com a meta-análise, a quimioterapia de segunda geração (cisplatina associada a etoposido, ciclofosfamida, antraciclinas ou alcalóides da vinca) reduz o risco de mortalidade em 27%, aumentando a proporção de pacientes vivos após 1 ano de 16% para 26%, em comparação com medidas de suporte ("best supportive care") isoladas.

Ao longo dos anos 90, foram introduzidos os quimioterápicos de terceira geração. Entre essas drogas, usadas habitualmente em combinação com uma platina, estão paclitaxel, docetaxel, vinorelbina, gemcitabina e irinotecano. Diversos estudos de fase III tentaram determinar qual, entre as diversas combinações possíveis, seria a mais eficaz na redução da mortalidade. Apesar da realização de dezenas de estudos com milhares de pacientes, não foi possível determinar um regime quimioterápico padrão. O consenso atual é que qualquer das combinações que contêm uma droga de terceira geração e uma platina são igualmente eficazes, devendo a escolha ser baseada na preferência do médico e no perfil do paciente. Na primeira linha de tratamento de pacientes sem características especiais (ou seja, não idosos e com "performance status" de 0 ou 1 na escala ECOG), o consenso atual é que duas drogas são mais eficazes que apenas uma e que a adição de uma terceira droga aumenta a taxa de resposta e a toxicidade, mas não a sobrevida de pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células avançado.

Esses regimes de duas drogas estão associados a taxas de resposta entre 20% e 40%, sobrevida mediana de oito a 12 meses e proporção de pacientes vivos após um ano entre 30% e 40%. As diferenças observadas entre os diversos regimes dizem respeito principalmente à toxicidade. Pacientes tratados em primeira linha recebem entre quatro e seis ciclos de tratamento, desde que estejam apresentando doença estável ou resposta objetiva. 

Com a publicação dos dois estudos que avaliaram o papel do docetaxel em segunda linha, seja em comparação com tratamento de suporte, seja em comparação com ifosfamida ou vinorelbina, passou a haver consenso, entre os oncologistas, em que a quimioterapia de segunda linha é benéfica, já que pode aumentar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida. Deve-se ter em mente, entretanto, que o nível de evidência para a quimioterapia de segunda linha está abaixo do nível de evidência para a quimioterapia em primeira linha. Pacientes tratados em segunda linha apresentam sobrevida mediana entre quatro e sete meses.

Recentemente, foi feito o primeiro estudo formal em pacientes com duas ou mais linhas prévias de tratamento (ou seja, tratamento em terceira linha). A droga estudada foi o gefitinibe (Iressa), um inibidor seletivo da atividade de tirosina-quinase do EGFR, o receptor para o fator de crescimento epidérmico. Nesse estudo de fase II randomizado, o gefitinibe produziu respostas em aproximadamente 10% dos pacientes. Quando usado principalmente em segunda linha, a taxa de resposta foi de aproximadamente 18%.

Em conclusão, atualmente existe consenso sobre o papel da quimioterapia em primeira e segunda linha. Por outro, ainda restam muitas perguntas: Qual a melhor combinação? Há necessidade de se utilizar uma platina em primeira linha? A cisplatina e a carboplatina são equivalentes? Como tratar idosos? Como tratar pacientes com baixo "performance status"?

O câncer de pulmão de pequenas células faz parte da família dos tumores neuroendócrinos. Os tumores neuroendócrinos podem ser de vários tipos e ter origem em vários órgãos. O tipo mais agressivo de tumor neuroendócrino é o câncer de pequenas células, que se origina nos pulmões em mais de 90% dos casos (outros locais de origem são o trato gastrintestinal e a próstata). Outros tumores neuroendócrinos são o tumor carcinóide, que costuma ser indolente e ter origem no trato gastrintestinal ou nos pulmões, e os tumores neuroendócrinos sem outras especificações (SOE). Um passo importante na investigação anátomo-patológica é o exame imuno-histoquímico, que pode revelar a presença dos marcadores neuroendócrinos em grande parte dos casos (enolase neurônio-específica, cromogranina e sinaptofisina). Nem todo tumor pulmonar com componentes neuroendócrinos é câncer de pequenas células. Esta denominação só é usada quando o exame anátomo-patológico revela a presença de células pequenas. Sempre que isto ocorre, independente de ser o tumor uma lesão mista (com componentes de pequenas células e não-pequenas células), o tratamento segue os princípios abaixo.

O câncer de pulmão de pequenas células é aquele com maior associação com o tabagismo. Sua apresentação clínica típica é de uma massa localizada próximo ao hilo pulmonar ou mediastino, havendo freqüentemente extenso acometimento ganglionar. Além disso, existe grande propensão a metástases a distância, que podem ocorrer em praticamente qualquer órgão. Os locais mais freqüentes são ossos, fígado e cérebro. Aproximadamente um terço dos pacientes com câncer de pulmão de pequenas células são diagnosticados com doença limitada, estágio que denota a presença de lesões tumorais num único hemitórax. Esta definição advém em parte da possibilidade de tratar esses pacientes com radioterapia do hemitórax, como será visto a seguir. Os pacientes com doença que se extende além dos confins de um hemitórax, ou aqueles que apresentam derrame pleural, são considerados como portadores de doença extensa, e correspondem a cerca de dois terços dos casos.

Como regra geral, pacientes com doença limitada são tratados com radioterapia torácica combinada à quimioterapia. Existem diversos regimes, sendo mais comum a administração de dois ciclos de quimioterapia durante a radioterapia e de mais dois ciclos de quimioterapia após o término da radioterapia. Embora esses pacientes tenham mau prognóstico, com sobrevida mediana em torno de 12 a 18 meses, o tratamento tem intuito curativo, já que entre 10% e 25% dos pacientes apresentam sobrevida superior a cinco anos. O câncer de pulmão de pequenas células é bastante quimiossensível, apesar de sua propensão para recidivas. Entre 50% e 90% dos pacientes com doença limitada apresentam resposta completa ao tratamento combinado. Nestes casos, indica-se com freqüência a radioterapia profilática do cérebro, que diminui a chance de recidiva cerebral e a mortalidade.

Pacientes com doença recidivada após tratamento inicial e pacientes com doença extensa são tratados de forma paliativa. A quimioterapia prolonga a sobrevida mediana para seis a 12 meses. A taxa de resposta ao tratamento de primeira linha costuma ser alta (entre 60% e 90%), mas as recidivas são freqüentes e os tratamentos de segunda linha têm baixa eficácia.

Os quimioterápicos com maior atividade no câncer de pulmão de pequenas células são a cisplatina, o etoposido, o irinotecano, a carboplatina, o topotecano, a doxorrubicina, a ciclofosfamida, o paclitaxel, o docetacel, a vincristina e a gemcitabina. Os regimes mais usados em primeira linha são cisplatina/irinotecano e cisplatina/etoposido. Outros regimes importantes são ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina (CAV) e doxorrubicina/ciclofosfamida/etoposido (ACE). O tratamento de segunda linha é comumente feito com drogas isoladas que ainda não tenham sido usadas na primeira linha.

A seguir listamos alguns links para artigos científicos ou sites de interesse:

Meta-análise sobre a quimioterapia em primeira linha na doença avançada (em inglês)

Grande estudo de fase III de diversos regimes quimioterápicos em primeira linha de doença avançada (em inglês)

Informativo sobre câncer de pulmão no site do INCA (em português)

Informativo sobre câncer de pulmão no PDQ (em inglês)

Para maiores detalhes sobre os regimes quimioterápicos, veja o Manual de Oncologia Clínica do Hospital Sírio Libanês (acesso mediante cadastramento)